病例学习：两肺弥漫性、粟粒样、浸润灶的误诊？

病例汇报

患者，男，17岁，学生，浙江***县人。

既往史：患者6年前曾有发热、全身不适及腹痛表现，诊断为“阑尾炎”，予手术治疗，后至上海某医院就诊，诊断为“淋巴结结核”，行诊断性抗结核治疗11个月，停用抗结核治疗后未复查。

主诉：因“反复发热﹑纳差、咳嗽、腹痛半月”于***年12月29日入院。

半月前出现发热，热峰40.0℃，发热多于午后出现，伴畏寒、咽痛，阵发性咳嗽，咳少量白色黏液痰，活动后感胸闷，食欲下降，进食后感腹部胀痛不适，在当地诊所输液治疗未见好转，后入住当地医院治疗：

• 胸部CT示:两肺弥漫性分布粟粒影及散在小斑片影，首先考虑结核感染

• T-SPOT：(-) 

• 痰GeneXpert：(-)

• 痰找抗酸杆菌：(-)

• CRP：73. 3mg/L

• 大便隐血：(+++ )

病情变化：

发热反复发作，体温每日波动在38.5℃左右，咳嗽、咳痰较前明显加剧，不思饮食，腹胀加剧，阵发性腹部隐痛。

近2日大便未解，送至***院急诊。

胸部CT示:两肺弥漫粟粒样浸润灶，结核?附见脾肿大，腹水(图1)。

为进一步诊治收住感染科。

注:双肺弥漫性结节影,呈随机分布,部分可见融合,可见灶性实变及肺磨玻璃结节,部分支气管血管束增粗及小叶间隔增生。

继发性肺结核好发部位为两上肺尖、后段以及两下肺背段。

典型病灶可见树芽征及烟花征,淋巴结钙化及环形强化。

粟粒性结核呈三均匀分布,近肺尖区病灶较多。

体格检查:

T 38.3℃，P 125次/min，R20次/min，BP 144/93 mmHg，

神志清，精神软，表情淡漠。全身皮肤未见皮疹，未触及结节。颈部可触及多枚肿大淋巴结，质软，无压痛，边界清，移动度可。颈软，双肺呼吸音偏低，未闻及啰音，心率125次/min ，无杂音，腹膨隆，全腹部压痛、反跳痛(＋)，肝肋缘下未及，脾肋缘下5指平脐，质中，边界清，无触痛，移动性浊音(＋)，四肢肌力5级，双下肢轻度水肿。

辅助检查：

血常规: WBC 12.2×10⁹ /L，N% 0.859 ， Hb126 g/L， PLT)117 x10°/L。

CRP 26.01 mg/L

D-二聚体：11.12 mg/L

凝血酶原时间(PT)：16.1s

PCT：4.31 ng/mL

粪便隐血：(+) 

血生化：ALT69.1 U/L，AST161.2 U/L，AKP218.2 U/L，GGT224.9 U/L

心肌酶谱：α-HBDH293.8 U/L，CK43.7 U/L，LDH414.2 U/L

CD4⁺T淋巴细胞：228.8×10⁶/L

HIV抗体、梅毒检测：(-)

痰涂片找抗酸杆菌3次：(-)

痰GeneXpert：(-)

全腹部CT增强:

增强扫描静脉期肝实质密度不均匀，脾脏实质密度减低，考虑灌注不良所致；

右肝微小囊肿，脾肿大；

双肾多发斑片状低密度影；

腹腔内肠系膜周围多发轻度淋巴结肿大；

腹盆腔积液。

初步诊断:播散性结核病(双肺、淋巴结、腹腔)

治疗经过：

12月29日

诊断性抗结核：

异烟肼(0.5 g，qd ，静滴)

利福平(0.45 g，qd，静滴)

乙胺丁醇片(0.75 g，qd，口服)

利奈唑胺(0.6 g，q12 h ，静滴)

12月30日

患者突发持续抽搐，予地西泮10mg处理；

并出现血氧饱和度下降至85%(文丘里面罩吸氧)，行气管插管呼吸机辅助呼吸；

考虑不能排除癫痫，停用异烟肼，加阿米卡星0.4 g，qd，静滴加强抗结核。

12月31日

血培养示:丝状真菌生长(图2)。

注:血培养原液可见丝状真菌菌丝,未染色，油镜( x400)

虽然病原学培养阳性为诊断TSM的金标准，但一般需要3~14d,早期诊断困难，尤其在无皮疹患者中更易延误，导致病死率增高。

组织全院会诊，考虑播散型真菌病[马尔尼菲蓝状菌病(TSM)可能]。

停用抗结核治疗，改用两性霉素B针1mg，静滴抗真菌(拟逐渐加量至0.5 mg/kg/d)。

***年1月1日

复查生化指标:

血常规：Hb53g/L，PLT 34x10⁹/L

血生化：ALT83.9 U/L，AST 388.9 U/L

心肌酶：CK 1846.7 U/L，LDH1 049.9 U/L，CKMB108 U/L

PCT：13. 35 ng/ mL

D-二聚体：15.49mg/L

凝血功能：PT107.4s， APTT>检测范围(30.0-43.0 s) ， FIB<检测范围(2.00-4.00 g/L)， INR14.42。

由于病情进展迅速,患者出现休克及多器官功能损害，呼吸道及消化道出血，凝血功能极度异常,考虑为TM导致严重的感染而诱发弥散性血管内凝血(DIC)。

1月1日下午

患者深昏迷，心率155次/min，BP57/32 mmHg，血氧饱和度77%，鼻腔及气管插管内见鲜血流出，暗红色血便从肛门流出，并出现酱油色样小便，家属放弃治疗，自动出院。

1月3日

外送菌株测序：正式报告为马尔尼菲蓝状菌(TM)

菌株在沙氏液体培养基生长形态也可判定为TM(图3)

注:沙氏液体培养基,28 C ,5 d,产生红色色素并渗人基质，培养基被染成玫瑰红色。

TM是青霉属中唯一的温度依赖性双相菌种。

在人体组织内以及37°C富营养的培养基上呈酵母细胞样,而在室温下或在肺空洞内生长者则呈菌丝体状。

酵母体在活体内可逃避宿主免疫系统,因此菌丝体到酵母体的转变是PM发病机制的前提。

有资料显示，血液培养对马尔尼菲青霉菌检出率远远高于其他标本的检出率。而痰液、粪便、胸腔积液、脓液及咽拭子等标本的阳性率相对较低。

行外周血瑞氏染色直接镜检，巨噬细胞内可见典型的卵圆形或圆形有明显横隔的孢子，成簇或散在分布，菌体两端钝圆形略弯曲呈腊肠样，偶有分枝状，可见横隔(图4)。

注:巨噬细胞内可见典型的卵圆形或圆形有明显横隔的孢子,成簇或散在分布,菌体两端钝圆形略弯曲呈腊肠样,偶有分枝状,可见横隔(箭头所示，x1 000)

要注意区分马尔尼菲青霉菌孢子和荚膜组织胞浆菌孢子。

马尔尼菲青霉菌的孢子常有横隔，从不出芽，而英膜组织胞浆菌的孢子以出芽方式繁殖，借此可进行区分。

病例来源：卢滔等.HIV阴性患者播散型马尔尼菲蓝状菌病误诊为粟粒性肺结核一例分析.中华临床感染病杂志2020年12月第13卷第6期

正式命名

马尔尼菲蓝状菌以往又称为马尔尼菲青霉菌，由于其分子生物学特性不同，2011年Samson等将其从青霉菌属中独立出来并予以正式更名。

根据最新的马尔尼菲青霉菌基因测序，已将PM从青霉菌属重新分类到踝节菌属(Talaromyces)。

免疫正常的人群

Although most patients with penicilliosis marneffei are immunocompromised, some researchers have recommended that P. marneffei be considered as a primary pathogen in all humans,because in certain areas of endemicity most of the infections have occurred in persons with normal immunity.

尽管大多数马尔尼菲青霉病患者免疫功能低下，但一些研究人员建议将马尔尼菲青霉病视为所有人类的主要病原体，因为在某些流行地区，大多数感染发生在免疫正常的人身上。

数据图

里程牌

死亡率高

Without early diagnosis and proper treatment, the disease is associated with a high mortality rate, regardless of whether HIV infection is involved.

如果不及早诊断和适当治疗，该病的死亡率都很高，不论是否涉及艾滋病毒感染。

易于误诊为肺结核

TM一旦进入肺部，就可以通过血行途径传播到身体的其他部位，包括骨髓和皮肤。

Many cases of penicilliosis marneffei have been misdiagnosed as tuberculosis, which is epidemic in regions where the fungal disease is prevalent.Both infections have similar symptomology.

许多马尔尼菲青霉菌病被误诊为结核病，在真菌性疾病流行的地区流行。

两种感染都有相似的症状.

人类感染TM可能通过摄人或吸入分生孢子进人肺部，而发生分生孢子进入肺部后，被肺泡巨噬细胞吞噬而形成肉芽肿，肉芽肿可见于免疫宿主的肺、肝、皮肤和皮下组织，易误诊为结核病。

It is now widely recognized that the infection is not limited to HIV-infected patients.

现在人们普遍认识到，这种感染不仅限于艾滋病毒感染者。

临床特征

免疫功能正常者TSM胸部影像特征

免疫功能正常者TSM胸部病灶常以多形态并存，累及多个肺叶、肺段,CT表现主要为两肺多发粟粒、结节、肿块或片状实变影,常伴小叶间隔增厚、厚壁小空洞、淋巴结肿大及浆膜腔积液;多伴骨质破坏，且破坏区可有骨质增生、修复改变。

示例1：

女,24岁,咳嗽、胸痛伴消瘦4月余。

a)CT显示两肺弥漫多发粟粒影，散在分布的磨玻璃密度影和实性小结节

b)CT显示右上肺厚壁小空洞(箭)

c)CT显示两上肺局部小叶间隔增厚

示例2：

男,45岁,咳嗽、发热伴胸痛20余天

a)CT显示两肺多发实变

b)CT骨窗图像显示右侧第4肋骨破坏(箭)并软组织内积气

c)治疗后CT骨窗图像显示右侧肋骨肋骨基本修复

诊断意识

在流行地区生活,或曾短期旅游至流行区域,非HIV感染患者中,有长期野外劳作或生活史,SLE等风湿免疫系统疾病、肿瘤化疗史、糖尿病、使用免疫抑制剂、器官移植等导致免疫功能受损的基础疾病,有反复发热、咳嗽、皮疹、消瘦、全身多处淋巴结肿大,需重视PM感染可能。

任何导致PM免疫机制受损的基础疾病都将增加PM的感染风险,早期确诊及抗真菌治疗可以大大降低PM的死亡率。.

抗结核无效！

Unfortunately, antitu-berculosis agents are not effective against P. marneffei

不幸的是,常用抗结核菌药物对TM无效。

抗结核治疗不仅无效，反而会加剧真菌感染的扩散。

抗真菌治疗：

参考文献：

1.卢滔等HIV阴性患者播散型马尔尼菲蓝状菌病误诊为粟粒性肺结核一例分析.中华临床感染病杂志2020年12月第13卷第6期

2.艾滋病合并马尔尼菲篮状菌病临床诊疗的专家共识2020年

3.谢雅利等.HIV抗体阴性的马尔尼菲青霉菌病患者的易感因素及免疫状态分析.中国真菌学杂志2016年6月第11卷第3期

4.梁锐烘等.免疫功能正常者马尔尼菲蓝状菌病的胸部CT及PET-CT表现.放射学实践2019年12月第34卷第12期

5.Infection Due to Penicillium marneffei, an Emerging Pathogen: Review of 155 Reported Cases.Clinical Infectious Diseases 1996;23:125-30

6.Talaromyces (Penicillium) marneffei infection in non-HIV-infected patients.Emerging Microbes and Infections (2016)5,e19; doi:10.1038/emi.2016.18; published online 9 March 2016

7.郭冬菊.艾滋病患者合并马尔尼菲青霉菌感染的实验室诊断.临床医药实践.2019年12月第28卷第12期